1. 前言

    依據民國107年度台灣癌症登記資料，睪丸惡性腫瘤發生個案數占全部惡性腫瘤發生個案數的 0.24%，當年因此惡性腫瘤死亡人數占全部惡性腫瘤死亡人數的0.03%。發生率的排名於男性為第20位；死亡率的排名於男性為第33位。民國107年初次診斷為睪丸惡性腫瘤者共計277人，發生年齡中位數為31歲，占男性生殖器官個案數的3.94%；當年死因為睪丸惡性腫瘤者共計15人，死亡年齡中位數為36歲[1, 2]。

    生殖細胞瘤(Germ cell tumor)主要分為(1) Seminoma (精母細胞瘤) (2) Nonseminoma germ cell tumor (NSGCT) (非精母細胞瘤)，包括卵黃囊瘤、胚胎性癌、惡性畸胎瘤、絨毛膜癌、混合性生殖細胞瘤、非特定生殖細胞瘤等。其中以精母細胞瘤最常見，約占所有生殖細胞瘤的50%。好發年紀在20-40歲的年輕男性，因為正值生育活躍的年紀，對於睪丸癌病人的生育保存議題就非常重要。除了疾病本身會影響精子的品質外，睪丸切除手術、化學治療、放射治療也會影響精子，因此需要在給予治療前做全面性的評估。

  2. 睪丸癌治療的不孕風險

    睪丸癌病人本身的精子品質本來就比一般年輕男性差，可能會出現Oligoasthenoteratozoospermia (少弱畸精子症)，oligozoospermia (寡精蟲症)，asthenozoospermia (精子活動力不良症，精子活動力< 40%)等。目前對於睪丸癌病人為什麼精子生成過程(Spermatogenesis)受影響的原因有很多的理論，且精子生成過程的傷害或許在癌症發生前就開始了。有研究發現精蟲內有DNA嚴重損壞的現象，睪丸癌疾病的惡化也會加重干擾精子生成的過程。另外，也可能和粒線體的失能有關，粒線體是精子生成重要的能量工廠，如果出問題就會影響精原細胞的許多功能。以上這些先天缺陷的綜合失能，影響著未來病人生育的能力[3-5]。

    1. 化學治療

      睪丸癌病人通常會接受進一步的化學治療，包括BEP (Bleomycin/etoposide/cisplatin)和VIP (Etoposide/ifosfamide/cisplatin)，而化學治療會影響病人的生育功能，包括對細胞和分子層面的傷害，這些都會影響精子生成過程的發育，進而導致寡精蟲症甚至是無精蟲症。研究也發現接受化學治療後，精子可能會出現染色體異常中的非整倍體(aneuploidy)，而這樣的影響可能會持續到化學治療結束後的18-24個月[5, 6]。

    2. 放射線治療

      放射線對精子品質的傷害是跟劑量相關的，照射劑量越大造成不可逆的無精蟲症的機會也會越大。在精子生成過程中，很容易受放射線的毒性傷害，因為放射線會透過產生的自由基影響精原細胞的DNA，進而導致生殖細胞死亡。而放射線對精子的傷害可能會持續到放射線治療結束後的12個月[5, 6]。

  3. 生育能力保護的建議

    基於以上疾病和治療的傷害，美國臨床腫瘤學會American Society of Clinical Oncology (ASCO)呼籲對於年輕男性的癌症病人，在接受任何治療之前儘早做精子冷凍保存(Sperm cryopreservation)是提高未來生育能力的有效方法。睪丸癌病人本身精子品質就比較不好，因此精子冷凍保存過程的技術也就需要非常講究。雖然相關文獻不多，但在一些研究發現如果快速冷凍(rapid freezing)，使用增加精子活動力的試劑(motility enhancers)，密度梯度純化(density gradient purification)等技術，可以改善精子冷凍保存的品質。畢竟對於睪丸癌病人精子品質的要求，必須要有更高規格的計畫[7-10]。

    隨著醫療技術的進步，目前對於睪丸癌的治療存活率都很高，因此在同時達到疾病控制的情況下也要照顧到病人的生殖健康與生活品質，這才是治療病人的終極目標。雖然在癌症治療前先做精子冷凍保存是很重要的概念，但實際臨床上真正會將精子送去精子銀行保存的比例卻是非常低(<10%)。泌尿外科醫師與生殖內分泌不孕專家之間的跨領域橫向溝通合作是非常重要的步驟。建議泌尿外科醫師應提供病人及其家屬，癌症治療方式選項、風險及其相關預後和生育保存諮詢管道。

  4. 治療前與治療後的建議[7-10]

    為了保護睪丸癌病人的生育能力，建議泌尿科應和生殖中心做密切的合作，一起擬定完整保存流程的計畫，以提高睪丸癌病人未來的生育率。在治療的過程中，醫師與病人和家屬建立關懷互信的關係非常重要，要讓病人充分了解整個療程並給予未來身心靈包括生殖健康的支持，增加病人的信心並降低心理壓力，若能在治療前先做精子冷凍保存，這樣的方式同時也能有心理支持的效果。

    1. 治療前生育保護建議

      • 建議在進行癌症治療前先做精液檢驗(Semen analysis)，並跟醫師諮詢有關精子保存的可能性和相關注意事項。此為未來能成功生育最有效的方法。
      • 睪丸癌病人的精子數量、活動力、品質等都比較差，保存精子的時候建議多取一些精子在不同收集瓶內，能增加未來成功受孕的機會。
      • 如果癌症治療前精液檢驗結果顯示為無精症(azoospermia)或嚴重寡精症(severe oligozoospermia)，應該建議病人與男性生殖科醫師諮詢是否在接受睪丸癌切除手術(orchidectomy)時同時接受睪丸取精手術(onco-TESE)並做精子冷凍保存。[11]
      • 在合格的精子銀行保存後，未來可以利用人工授精(intrauterine insemination (IUI))、試管嬰兒(in vitro fertilization (IVF))或單一精蟲顯微注射(intracytoplasmic sperm injection (ICSI))等方法增加授孕成功機率。

    2. 治療後生育保護建議

      • 若在治療前無法先冷凍精子，因化學治療和放射線治療都會影響精子的染色體，建議在化學治療結束後24個月，放射線治療結束後12個月再進行生育計畫。

  5. 結論

    因睪丸癌好發在育齡期年輕男性身上，因此對於維護病人治療成功後的生育能力和生活品質就非常重要，目前臨床上在這方面的共識和認知相當缺乏。由於人工授孕技術的進步，如果能在進行治療前先做精子冷凍保存的話，就可以增加未來為人父的機會。目前關於精子品質本來就較差的睪丸癌病人的保存技術、疾病對染色體的影響或是未成熟的生殖細胞等的知識很多還是未知，期待未來大家更重視這方面的議題，進行更深入與完整的研究。

  6. 文獻資料

    1. https://www.hpa.gov.tw/Pages/Detail.aspx?nodeid=269&pid=13498衛生福利部國民健康署107年癌症登記報告
    2. Záková J, Lousová E, Ventruba P, Crha I, Pochopová H, Vinklárková J, Tesařová E, Nussir M.Sperm Cryopreservation before Testicular Cancer Treatment and Its Subsequent Utilization for the Treatment of Infertility. ScientificWorldJournal. 2014;2014:575978
    3. Hotaling JM, Patel DP, Vendryes C, Lopushnyan NA, Presson AP, Zhang C, Muller CH, Walsh TJ. Predictors of sperm recovery after cryopreservation in testicular cancer. Asian J Androl. 2016;18(1):35-8
    4. D Paoli, M Gallo, F Rizzo, M Spanò, G Leter, F Lombardo, A Lenzi, L Gandini. Testicular cancer and sperm DNA damage: short- and long-term effects of antineoplastic treatment. Andrology. 2015;3(1):122-8.
    5. Rives N, Walschaerts M, Setif V, Hennebicq S, Saias J, Brugnon F, Auger J, Berthaut I, Szerman E, Daudin M, Bujan L. Sperm aneuploidy after testicular cancer treatment: data from a prospective multicenter study performed within the French Centre d’Etude et de Conservation des Oeufs et du Sperme network. FertilSteril. 2017;107(3):580-588.e1.
    6. Hamano I, Hatakeyama S, Ohyama C. Fertility preservation of patients with testicular cancer. Reprod Med Biol. 2017;16(3):240-251.
    7. Panner Selvam MK, Agarwal A, Pushparaj PN. Altered Molecular Pathways in the Proteome of Cryopreserved Sperm in Testicular Cancer Patients before Treatment. Int J Mol Sci. 2019;20(3):677.
    8. Dias TR, Agarwal A, Pushparaj PN, Ahmad G, Sharma R. Reduced semen quality in patients with testicular cancer seminoma is associated with alterations in the expression of sperm proteins. Asian J Androl. 2020;22(1):88-93.
    9. Uçar MA, Arikan F, Coşkun HŞ, Kondak Y, Tatlı AM, Göksu SS. Fertility in testicular cancer patients: a single‑centre study in Turkey. Int J Clin Oncol. 2020;25(3):495-500.
    10. Oktay K, Harvey BE, Partridge AH, Quinn GP, Reinecke J, Taylor HS, Wallace WH, Wang ET, Loren AW. Fertility Preservation in PatientsWith Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2018;36(19):1994-2001.
    11. Moody, J.A., et al. Fertility managment in testicular cancer: the need to establish a standardized and evidence-based patient-centric pathway. BJU Int, 2019. 123: 160.

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